„Šimtas metų vienatvės“– mitinio Makondo įkūrimo, klestėjimo ir žuvimo epopėja. Taip pat Makondo įkūrėjų – Buendijų giminės – didybės ir žlugimo istorija. Kitaip sakant, civilizacijos istorija. Makondas, įkurtas tarp neįžengiamų girių Pietų Amerikos platybėse, iš pradžių gyvena savo mamiškąjį laikotarpį semdamasis išminties iš čigonų. Paskui scenoje pasirodo Istorija: prasideda begaliniai karai, revoliucijos ir sukilimai, pasibaigiantys Lotynų Amerikos simbolio pulkininko Aurelijano Buendijos, nesuradusio laimės nei meilėje, nei šlovėje vienatvė.
Pagaliau, drauge su bananų kompanija atėjus Civilizacijai, Makondą ir Buendijų giminę ištinka katastrofa – miestas uragano nušluojamas nuo žemės paviršiaus, o paskutinieji Buendijų palikuonys žūva susitepę kraujomaiša. Taip išsipildo Nostradamo pranašystė.