Mažosios Lietuvos enciklopedija aprėpia istorinę Mažąją Lietuvą – nuo Klaipėdos šiaurėje iki Galdapės pietuose, nuo Aisčių marių ir Labguvos vakaruose iki Širvintos ir Šešupės rytuose, t. y. istorines Nadruvos, Skalvos ir Pilsoto žemes, kurias Mažosios Lietuvos taryba Versalio taikos konferencijos metu 1919 m. reikalavo priskirti prie Lietuvos respublikos ir tuo būdu sukurti bendrą etninę istoriją turinčią tautinę valstybę. Aprašomos ir prūsų Bartos, Natangos bei Varmės žemės, kur greta sulietuvėjusių prūsų gyveno ir lietuvininkų, t. y. aprėpiama kiek plačiau negu Klaipėdos ir Karaliaučiaus kraštai.
Mažosios Lietuvos enciklopedija yra originali regioninė enciklopedija, skiriama visiems skaitytojams, kurie išeivijoje ir Lietuvoje domisi šiuo kraštu, ypač akademiniam jaunimui. Šiame leidinyje įamžintas nykstantis ar jau prarastas lietuvininkų, prūsų ir kuršių kultūros paveldas. Todėl jame pirmenybė teikiama tam, kas lietuviška, prūsiška ir apskritai baltiška (aistiška), iškeliami Mažosios Lietuvos gyventojų išskirtiniai autentiški bruožai.